施毅教授解读不同专家组拟定的新冠肺炎治疗计划为何差异这么大

http://kcaoyuanjian.cn/2020-09-23 10:26:49
新冠肺炎是一个新的疾病,刚开始对它的认识也一定是比较肤浅的,随着诊治水平提高和经验积累不断修正。目前为止国家方案已经是第 7 版,各方案因为不同的经验积累和认识也会有一定差异。当然,国家方案一定是标杆,总体诊疗方案还是以国家方案为主。

2 月 26 日,军队前方专家组发布《军队支援湖北医疗队新型冠状病毒感染疾病诊疗方案(试行第一版)》(下称「军队方案」);

3 月 1 日,上海市新型冠状病毒病临床救治专家组发布《上海市2019冠状病毒病综合救治专家共识》(下称「上海共识」);

3 月 4 日,国家卫健委发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》(下称「国家方案」)。

不同诊疗方案有哪些差别?为何会出现这样的差别?目前一线诊疗实践中可能存在哪些误区?第七版诊疗方案新增的「氢氧混合吸入」是什么?激素到底该不该用?注射胸腺肽效果如何?后续诊疗方案出院标准会更加严格吗?……

以下是丁香园与东部战区总医院呼吸与危重症医学科主任医师施毅教授的对话。

丁香园:施教授好,近期不同专家组编写了不同的新冠肺炎诊疗方案,其中许多内容存在不小的差异,您如何看待这种差异

施毅:新冠肺炎是一个新的疾病,刚开始对它的认识也一定是比较肤浅的,随着诊治水平提高和经验积累不断修正。目前为止国家方案已经是第 7 版,各方案因为不同的经验积累和认识也会有一定差异。

当然,国家方案一定是标杆,总体诊疗方案还是以国家方案为主。不论是军队方案还是上海共识,都是在国家方案的基础上对一些诊治措施上作适当的调整。

丁香园:不同诊疗方案、共识、文献中对这个疾病的称呼也略有不同。国家卫健委的统一命名为「新型冠状病毒肺炎」,军队方案为「新型冠状病毒感染疾病」,上海共识称「2019 冠状病毒病」。

施毅:最开始国家将它命名为「新型冠状病毒感染的肺炎」,后来把「感染的」三个字拿掉,一直沿用到现在。世卫组织在 2 月 11 号重新命名了疾病名称:「冠状病毒病 2019」,或者按照中文的习惯叫 2019 冠状病毒病。

为什么没有「肺炎」两个字?因为大家慢慢发现这个病毒引起的病远不止肺炎(当然肺炎是最常见的一种形式),比如上呼吸道感染、肠道感染;一些病人病情突然加重也可能因为病毒对心脏的影响;现在还有个案报告还可以引起脑炎。

还有一个问题是,等这次疫情过去,几年以后又有新的冠状病毒出来了,我们还叫新型冠状病毒吗?所以世卫组织不用「新型」而用「2019」是有道理的。

我个人的建议是,按照世界卫生组织的统一命名会更好,因为它符合实际情况。但现在不论是民众还是医疗界、新闻界,都更熟悉「新冠肺炎」这个名字。如果我们突然再改,也会有很多的问题。我想这就是为什么国家之前将英文名改为跟世卫组织统一的 COVID-2019,但中文名却维持不变。就像 SARS 这个病,全世界都用「SARS」,我们还是叫它「非典」。

丁香园:在流行病学方面,相比国家方案,军队方案强调「易感人群以成人为主,多集中在 30 岁以上年龄段,儿童患者症状相对较轻」、「男性病死率高于女性」,这是出于什么考虑?

施毅:国家方案作为标杆,用句上更加谨慎,军队方案、地方共识就会更加灵活、宽松,可以写入一些不是那么普遍的症状,引起更多人的关注。

军队专家主要在火神山医院参与救治,接触患者跟外面不完全相同,患者整体年龄更低,男性也比女性要多,所以强调这些区别的内容,引起大家的重视。

丁香园:在实验室检查方面,军队方案强调「中性粒细胞/淋巴细胞比值,对判断病情严重程度有一定帮助」、「在判定肝酶、LDH 等升高原因时,应注意药物因素的干扰」。

施毅:现在很多医生遇到患者发病,无论是支持药物、对症处理还是抗病毒药都用得比较多,可能造成肝功能损害。所以军队方案特别强调这一点,就是提醒大家别把肝功能损害都当成是疾病本身造成的。

淋巴细胞是观察病情的一个最主要变化指标。所有的方案都特别强调,大部分患者会出现淋巴细胞降低,而且淋巴细胞降的越低往往提示疾病进展越快,所以绝大部分的方案主要是强调对外周血淋巴细胞计数绝对计数(这里不用淋巴细胞比值,因为白细胞总体增高和下跌的时候比值是会不变化的)。

但除此之外,军队专家认为「中性粒细胞和淋巴细胞的比值」也有帮助,希望除绝对值之外,多给大家一些参考指标。我们最早能看到的、最容易判断的检测结果就是血常规,通过血常规这样简单的检查能早一点发现可能出现重症的患者,就能早一点采取干预方案减少发展至重症的风险。

上海共识里面还加了一个「CD4+T 淋巴细胞进行减少」,这也是一个非常有用的指标,能判断病情轻重和是否可能恶化。这些在国家标杆方案基础上增加的指标,对临床都是有帮助的。

丁香园:军队方案将「肺部影像学显示 24~48 小时内病灶明显进展 >50% 者」作为重型新冠肺炎的分型标准之一,而国家方案早已删除了这一指标,只是提出满足这一指标的患者「按重型管理」,上海共识也沿用了国家方案的分型。「分型为重型」和「按重型管理」有何差别?国家方案这样修改的依据是什么?

施毅:我个人并不知道国家方案为何需要这样修改,因为我不是制定方案的专家组成员,我只能从临床和常识上来推断。

病毒性肺炎也是社区获得性肺炎(CAP)的一种,而国内外所有 CAP 指南中,对重症 CAP 的判断标准里面都有这一条:「24~48 小时,肺部病变进展迅速超过 50% 以上」。所以当第 4 版国家方案删除这一条标准的时候,呼吸科医生都觉得很奇怪。

但是除了呼吸病学专家,传染病学专家、重症专家也都参加了国家方案的制定。我觉得可能是因为很多非呼吸学科的专家参加在里面,所以会有不同意见。

我估计在后续讨论时,专家们还是觉得这一点很重要,所以在第 6 版的时候又给重新加上了,但只是「按重症管理」,可能有一点想纠正又不想全丢掉的意思。

军队方案主要是呼吸专家制定的,所以就非常明确地把它作为重症分型标准之一,而不是仅仅「按重症管理」。

我个人认为,把它作为重症标准之一可能更符合国内外呼吸系统疾病诊疗标准。与其他病原体造成的肺炎相比,病毒性肺炎相较在 24~48 小时内病情病灶迅速进展的情况更常见,所以不少专家也认为把这一点加进去更符合疾病诊疗诊断的过程。

丁香园:国家方案率先提出「有条件可采用氢氧混合吸气(H2/O2:66.6%/33.3%)治疗」,能否介绍一下这种治疗方式?

施毅:氢氧混合气在临床上用得非常少,所以大家对它写进诊疗方案这个事情还是比较疑惑的。

我也查了一下文献:最近某个大学发现对于脓毒症患者(特别是脓毒症休克患者)使用氢氧混合气可以改善患者的预后,因为氢气跟氧气混合吸入既能保证它更有利于气流的方向,减少涡流,使更多的氧气进入到肺泡里面;而且氢气还可以抑制氧自由基的产生,减少肺泡损伤——我猜想是不是因为这个原因,所以这次加上了这条。

但我个人对这个方法还是有疑问的。

第一,这个方法只有一些研究小组做过,并没有在以前各种病毒性肺炎(如 SARS、禽流感、甲流)的治疗里用过,相应证据不是非常充分。

第二,我们担心氢氧混合气的安全性问题:氧气本身很容易燃烧,再加这么多氢气在里面,氢气燃点非常低,如果空气里有太多是会爆燃的,但这里没有提到任何安全措施。

第三,除了前面提到的那个研究小组,我目前没有看到哪个医院具备供应氢氧混合气的设备和条件,所以可能少有单位能采用这个方法。

所以我个人觉得,氢氧混合吸入可能只是作为一种补充的方法应用,到底有多大的实际临床意义,可能还要打一个非常大的问号。

丁香园:在抗病毒治疗方面,相较于国家方案,军队方案推荐了法匹拉韦而未推荐利巴韦林,并特别强调「不推荐使用奥司他韦等神经氨酸酶抑制剂」,这其中有何特别的用意?「上海共识」只推荐试用硫酸羟氯喹或磷酸氯喹、阿比多尔口服,干扰素雾化吸入,是否说明上海专家组并不看好大部分抗病毒治疗的效果?

施毅:其实抗病毒治疗的药物选择一直都是有争议的。

以前的国家方案在抗病毒治疗部分开头会有这样一句话:「目前没有确认有效的抗病毒治疗方案」,直到第 6 版才把它删掉。

我个人觉得,删掉这句话可能是因为我们在初步临床治疗中证实了一些药物是有效的,但我还是认为不删掉这句话为好,钟南山院士此前也明确表示:「到目前为止抗病毒治疗没有特效药,只有有一定疗效的药」。

一开始能推荐应用的抗病毒药是非常有限的,最早提出来就是利巴韦林。最近曹彬教授在微博上写了一篇关于抗病毒药物的进展,也提到当时用克力芝(洛匹那韦/利托那韦)是因为发现它对艾滋病的疗效很好,而 HIV 和新冠病毒一样都是 RNA 病毒,从作用机制上推断可能会有效,所以把它作为实验治疗药物。后来全国的各家医院不断总结经验,发现氯喹和阿比多尔也是有疗效的,便都加入了诊疗方案。

但是在诊疗方案里增加利巴韦林的时候,又经历了一个过程:第 5 版国家方案开始推荐的剂量非常大,属于超常规、超说明书用药,大家意见很大;所以 4 天后,第 5 版国家方案修正版发布,唯一修正的地方就是利巴韦林又回到了常规剂量。这说明,大家对新冠肺炎的认识有一个摸索的过程。

军队方案相较国家方案做了三个修改。

一是去掉了利巴韦林,因为他们在治疗过程中发现利巴韦林似乎并没有明显的疗效,且不良反应非常大(尤其是贫血 )。

二是增加了法匹拉韦,因为它的作用机制跟大家最期待的瑞德西韦基本一样,而且它已经用于流感的治疗,抑制流感病毒部分机制和冠状病毒有很大的可能是相通的。

三是把克力芝的优先级降低,因为克力芝的作用机制并不太清楚,而且毕竟是治疗艾滋病的,对新冠病毒疗效暂不确切。其实军队方案还加了一句「不推荐使用奥司他韦等神经氨酸酶抑制剂」。因为有一部分临床医生在没药可用就把奥司他韦用上去,但其实它的作用机制和新冠病毒完全对不上。

上海共识拿掉了所有的抗艾滋病药物,因为他们都以为临床效果都不好。他们只推荐吸入干扰素(剂型与国家方案不同)和两个口服药物:氯喹和阿比多尔。

此外,最近曹彬教授说,国家在做的两个大的临床试验,可以给我们一些提示。

第一是克力芝。目前只在重症患者身上做,由于重型患者还没有完全康复,只是已经结束观察,正在向国家汇报,还没有公布结果,初步看还是有一定效果的。

第二是瑞德西韦,瑞德西韦既观察了重型患者也观察了轻型患者,但结果也还没有公布,据说它的疗效应该还是有希望的。

我们大家都希望这些药物最后能有一个大样本、随机对照的试验来证实哪一个抗病毒药物真的有效,现有的方案还是局部经验推荐,不同专家的局部经验一定会有差异。

丁香园:上海共识不建议同时使用三种或以上的抗病毒药物,军队方案则建议口服抗病毒药原则上应单独应用,但可联合 α-干扰素雾化吸入。您如何看待抗病毒药的联合应用问题?

施毅:非常好的问题。国家一直强调:第一,不要用那么多药物;第二,用的过程中一定要观察疗效和不良反应;第三,如果出现不良反应,赶快停药。

因为我们发现临床上会有这样一个现象,目前病毒治疗没有特效药,医生就同时使用尽量多种抗病毒药,病人肝功能升高或者不舒服就让他咬牙坚持,实际上很可能带来更多的问题。我甚至见过这样一个患者,同时用了干扰素(雾化吸入)、克力芝、利巴韦林、阿比多尔,还有抗病毒的中药。

所以后来在抗病毒治疗这一点上,我们逐渐达成了共识:「不建议同时使用三种或以上」抗病毒药物。但国家方案、上海共识都没有规定具体是哪两种。

军队方案更细一些,指出这两种就是口服某一种抗病毒药+雾化吸入,因为担心更多的口服抗病毒药物一起用不仅没有确切的疗效,反而会增加不良反应。

丁香园:军队方案强调抗病毒药疗程不超过 10 d,上海共识没有明确写到疗程的问题。

施毅:早期国家方案都没写具体疗程,所以就会存在一个问题:到底用多久?后来基本上明确了,绝大多数抗病毒方案疗程都不超过 10 天。

但是,如果一个患者用药超过 10 天却一直没有转阴,难道就不用抗病毒药了吗?尸检结果也表明在患者支气管肺泡、上皮细胞、巨噬细胞都能够正常的看到病毒颗粒和包包涵体,说明病毒的存在是病情加重的很重要的原因。

不用抗病毒治疗解决根本原因,你怎么能让重症好转?所以有观点认为,如果病毒一直阳性,抗病毒药物的疗程也应该酌情延长。

不过,还有更多人认为抗病毒药的疗效不是非常确定,长时间使用(特别是联合治疗)带来的不良反应也更大,所以还是要限定疗程。毕竟患者还是要靠机体免疫力的恢复来灭掉病毒,而不是完全靠抗病毒药。

丁香园:在糖皮质激素治疗方面,虽然各版方案都提出谨慎使用,但在最大剂量上和疗程上存在差别。军队方案「建议最高日剂量不超过相当于甲泼尼龙 160 mg,疗程不超过 7 d」,国家方案「酌情短期内(3~5 日)使用糖皮质激素,建议剂量不超过相当于甲泼尼龙 1~2 ml/kg/日」,上海共识「对于非重症患者使用甲泼尼龙,建议剂量控制在 20~40 mg/d,重症患者控制在 40~80 mg/d,疗程一般为 3~6 d。可根据体质量酌量增减。」您更认可哪种方案?

施毅:其实这几种方案不会有太大差别,我还是先来谈一谈用不用激素的问题。

这样的一个问题一直争议很大,争了几十年。以前在 SARS、MERS 的治疗过程中就发现,用不用激素没有太大差别,用激素反而会带来更多的不良反应。所以世卫组织对新冠治疗的建议是「除非特殊情况,(激素)原则上不用」。

重症的医生也一直反对使用激素,但呼吸科医生用得会多一些。因为后者认为一些患者病情特别重跟细胞因子风暴有关,而应对细胞因子风暴并没有太好的方法,所以使用激素能够大大减少部分病人发展为重症或减少重症患者的炎症反应。

后来大家慢慢形成一个共识:轻型和普通型患者原则上不用激素,重型可优先考虑。但 ICU 的医生认为目前重型标准太低,所以后来国家方案和军队方案都提出,给重症患者用激素要同时符合 3 个条件:1. 氧合指标进行性恶化;2. 影像学进展迅速;3. 机体炎症反应过度激活状态。

然后是剂量的问题。大家都认可适中剂量,但对什么是「适中剂量」其实还存在争议,所以三版诊疗方案在这一点上都不一样,不过这点差异还是允许存在的,至少目前大家公认超过 160 mg/d 就不是中等剂量了。因此「适中剂量」的上限还是有一定幅度的:80~120~160。我个人倾向于 120 就够了,不要再高。

最后是疗程的问题。实际上也有差异,国家方案 5 天,上海 6 天,军队 7 天。你说 5 天跟 7 天有差异吗?真的没有太大差异。但都坚持同一条:短疗程,因为延长疗程会带来更多不良反应。此外,军队方案还加了一句反对大剂量冲击疗法。

我个人对激素的使用原则有以下几条建议:1. 个体化,在适当的时机使用;2. 适合的人群,也就是危重症患者伴有炎症反应过度激活状态者;3. 恰当的剂量,我认为最好在 120 mg/d 以内,不超过 160 mg/d;4. 按疗程,通常是 5 天,个别的 7 天;6. 关注不良反应。

丁香园:上海共识提出「每周两次皮下注射胸腺肽,对提高患者免疫功能,阻止病情重症化,缩短排毒有一定效果」,您如何看待?

施毅:如何改善细胞免疫功能低下人群的免疫力?这样的一个问题也是有争议的。

目前,我们缺少一个恰当的指标来帮助判定:这个患者的免疫状态到底是免疫亢进还是免疫麻痹?给一个免疫亢进的患者使用免疫刺激因子能有什么好处呢?国际上的很多文献表明,重症患者用不用胸腺肽并没太大差别。

另外,还没有更多的证据说明这种方案用于病毒性肺炎有效,所以在国家方案、军队方案里面就没有写出。

唯独中国做了一个随机对照大样本的试验,初步结果显示重症患者用胸腺肽有一定益处。上海共识作为地方方案会比较自由,所以他们就写上了,胸腺肽可能会有效,因为细胞免疫功能低下的时候,用点免疫增强剂还是可能会有一定益处的。

但它毕竟不是一个普遍的现象,他们写的也比较委婉,没说绝对有效,只说可以适用。用什么指标来判定呢?那么就提出来淋巴细胞特别是 CD4+ 淋巴细胞特别低的情况下能够正常的使用。

丁香园:上海共识还提到了「冬眠疗法」,这是一种什么样的疗法?目的是什么?

施毅:冬眠疗法对很多重症患者都有用。

在患有严重疾病的时候,机体的炎症反应非常厉害,但又找不到好的抑制炎症反应的药物。因为炎症反应是一个非常复杂的网络,你只干涉其中一条并不能处理问题。(这就为什么大家都使用皮质激素,因为皮质激素的抗炎作用是非常广泛的。但同时又存在不良反应的问题。)

所以对那些严重炎症因子风暴的患者就干脆采用冬眠疗法,让人体的代谢明显降低,减轻炎症反应。但是要有一定的指标,比如说氧合指数

丁香园:上海共识的出院标准更加严格,要求「呼吸道标本核酸检测阴性后,粪便病原核酸检测也阴性」、「总病程超过 2 周」。

施毅:现在有相当一部分出院患者都出现了核酸复阳的情况,大部分人认为主要是以下:一是实验室标准没做好,出院检测结果假阴性;二是患者的病根本就没好,还有潜在的病变没有完全清除,所以不算真正意义上的复阳。

怎样来避免复阳情况出现?武汉就要求出院患者先集中隔离 14 天,再回家隔离 14 天,加起来就 28 天了,相当于将总隔离时间延长一倍。

湖北省以外的疫情没那么严重,同时也有复阳的,怎么办?有人就提出来出院前要测 3 次。但实际上,有些测过四五次阴性的出院患者也有复阳。所以又提出多部位检测,粪便只是其中之一,现在还有建议检测痰、血、尿的。

另外,想让患者病情好转是要达到一定的时间。时间太短,患者肯定不容易返阴;如果治疗时间超过两周,则是比较充分的。

所以,上海出院标准加上这两条是有道理的,未来国家方案也可能会增加类似的严格标准。

丁香园:军队诊疗方案提出「肺部影像学仅有网格状和(或)条索状阴影不影响出院」,您怎么看?

施毅:出院标准要求「肺部影像学显示急性渗出性病变基本消失」,这里的难点在于,什么叫做「基本消失」?

既然叫「基本消失」,那就说明还会残留一些病变,所以残留病变的性质会影响我们的判断。

如果残留的是渗出性病变,就不太好识别,需要小心;但如果残留的是网格状或条索状的病变,那就没有关系,因为这种很长时间都会不吸收的,这时候把患者放出去是放心的。军队方案加了这一条,就能帮助临床医生对「基本消失」这个概念有更清晰的认识。

丁香园:感谢施教授的分享,您还有什么补充吗?

施毅:我还想谈一谈抗菌药物问题。国家方案和军队方案在这一块都最简单,就是一句「避免盲目或不恰当使用抗菌药物,尤其是联合广谱抗菌药」。

其实临床实践中有两种常见误区,一是早期就给轻症、普通患者用广谱抗菌药,二是一开始就用最强的抗生素(比如美罗培南加上万古霉素、利奈唑胺)。所以上海共识提出轻型、普通型患者不要用抗菌药物,对重型患者经验性治疗。

我建议,首先应该留好标本,监测微生物学的变化,特别强调 PCR 或者是 NGS 这些病原学方法来帮助判断。如果是气道开放患者就取下呼吸道的标本。对耐药菌感染风险比较高的患者,一开始经验治疗的时候就可以用广谱抗菌药治疗,然后再根据培养结果调整方案。

题图来源:图虫创意


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